心肌炎(心肌炎症)是免疫检查点抑制剂(ICI)癌症免疫疗法的一种罕见但可能致命的并发症。Vanderbilt-Ingram癌症中心的研究人员现已发现，这种严重不良事件的机制涉及识别心脏抗原α-肌球蛋白的T细胞。该团队表示，他们在小鼠身上进行的实验以及使用从ICI相关心肌炎(ICI-MC)患者身上采集的血细胞的研究结果可以帮助科学家识别生物标志物，从而识别处于危险中的患者并制定策略让他们能够耐受免疫疗法。

由范德比尔特-英格拉姆癌症中心癌症研究副教授贾斯汀·巴尔科(JustinBalko)领导，研究人员在一篇题为“α-肌球蛋白驱动免疫疗法相关心肌炎的特异性T细胞”的论文中描述了《自然》杂志上的这项研究。在他们的报告中，该团队得出结论认为，将α-肌球蛋白鉴定为自身抗原可能“……指导生物标志物的鉴定，以预测哪些患者患心肌炎的风险较高，例如监测外周α-肌球蛋白反应性T细胞或鉴定前-现有的自身抗体。”

虽然免疫检查点抑制剂治疗改变了癌症治疗和预后的前景，但并非所有患者都有反应，许多患者会经历免疫相关不良事件(irAE)，尤其是当ICI联合使用时，”作者指出。虽然与ICI相关的心肌炎很少见——影响不到1%的接受免疫治疗的患者——但死亡率接近50%。“免疫相关不良事件，尤其是心肌炎等严重毒性，是免疫检查点抑制剂(ICI)在抗癌治疗中应用的主要挑战，”研究人员继续说道。

临床医生尚不清楚为什么某些患者会发生与免疫治疗相关的心肌炎。虽然早期使用类固醇治疗可以提高生存机会，但迫切需要更有效的治疗方法。“……预防、诊断和治疗irAE是紧迫的临床挑战，”科学家们写道。“目前，临床上可操作的反应和毒性生物标志物有限，而且irAE的机制基础定义不明确。”

2016年，Balko小组首次描述了两名接受免疫疗法治疗的黑色素瘤患者出现心肌炎，研究人员进行了一些早期研究，将心脏T细胞的活性与病情联系起来。“随后，我们与休斯顿MD安德森癌症中心的诺贝尔奖获得者JamesP.Allison博士合作，帮助描述了小鼠模型的特征这似乎复制了我们在患者身上观察到的情况，”Balko指出。“使用相同的模型，与范德比尔特大学MSCI肿瘤学家DouglasJohnson和共同通讯作者UCSF医学博士JavidMoslehi一起，我们能够查明其发生的机制——重要的是——将其转化回患者身上。这一发现代表了使这些通常有效的疗法对患者更安全的下一个重要步骤。”

对于新报告的研究，研究小组从三名接受免疫检查点抑制剂治疗后患有严重心肌炎的患者身上获取了心脏样本和外周血。在该团队在小鼠模型中复制了与免疫治疗相关的心肌炎后，对这些样本进行了分析。“Pdcd1–/–Ctla4+/–小鼠概括了ICI-MC的临床病理特征，包括心肌T细胞浸润，”他们解释说。

研究人员对小鼠模型中心肌炎期间侵入心脏的单个T细胞进行了测序，以重建它们的受体。然后针对肽筛选这些T细胞受体(TCR)以确定特异性。“我们在我们的小鼠模型中表明，心肌炎的特征是具有高度克隆TCR的细胞毒性CD8+T细胞，并且CD8+细胞是心肌炎发展所必需的，”作者解释说。“来自独立小鼠的三个最具克隆性的TCR识别α-肌球蛋白表位。”当研究人员随后分析人体样本时，他们发现这三名患者也有对α-肌球蛋白具有反应性的T细胞，这种肌球蛋白仅在心脏和骨骼肌中表达。“我们建立了疾病所必需的CD8+T细胞，并将α-肌球蛋白鉴定为心肌炎中最丰富的TCR的同源抗原，”该团队表示。“此外，我们将这些发现扩展到人类疾病，并表明ICI-MC患者的发炎心肌和骨骼肌中存在α-肌球蛋白扩增的TCR。”

“将我们的研究结果从小鼠模型扩展到人类患者是我们工作的关键部分，”第一作者MargaretAxelrod博士评论说，她是范德比尔特医学科学家培训计划的学生，在Balko实验室完成了博士学位。这些结果表明拥有一个小鼠模型是多么有用，您可以在其中进行初步发现并使用它来了解有关人类疾病的一些事情。我们的数据表明，α-肌球蛋白是免疫治疗相关性心肌炎患者的一种疾病相关自身抗原。我们希望对这种经常致命的并发症的机制理解可以为使免疫疗法对患者更安全铺平道路。”

科学家们声称，这项研究首次确定了α-肌球蛋白在免疫检查点抑制剂引起的心脏并发症机制中的作用，并且也是首次确定了人类免疫治疗毒性的候选自身抗原。“这些研究强调了细胞毒性CD8+T细胞的关键作用，确定了ICI-MC中的候选自身抗原，并对ICI毒性的发病机制产生了新的见解......了解最相关的疾病抗原可能有助于抗原导向的方法来抑制炎症而不损害关于抗肿瘤功效，例如致耐受性疫苗。”

巴尔科补充道。“虽然自身反应性T细胞是许多免疫疗法毒性的推测机制，但将这种情况追溯到特定的T细胞受体(通常每个患者都是独一无二的)和抗原来源(从免疫系统中数万到数十万种潜在抗原中提取)人体)是一项艰巨的任务。”