对超过100,000例结直肠癌(CRC)病例的综合分析确定了超过100种与该疾病密切相关的新遗传风险因素。

该研究由FredHutchinson癌症中心的研究人员与全球200名科学合作者联合领导，研究结果可以帮助临床医生更好地确定哪些人患结直肠癌的风险最高，以便他们能够接受早期筛查。结果还可能有助于确定谁可以从预防性化疗或其他主动治疗中受益。

FredHutch的分子和遗传流行病学家Ulrike“Riki”Peters博士说：“这是迄今为止关于结直肠癌常见遗传风险因素的规模最大、最全面的研究。”“我们对我们的研究发现感到兴奋，包括为这种严重疾病增加了100多种遗传风险变异。”Peters是该研究的相应主要作者，该研究发表在NatureGenetics上，题为“通过对欧洲和东亚血统的100,204个病例和154,587个对照的多组学分析来破译结直肠癌遗传学”。在他们的论文中，该团队得出结论，“这些数据大大扩展了我们现有的关于常见遗传变异对CRC遗传风险影响的知识。”

作者写道，CRC每年影响全球约190万人，并且具有很强的遗传基础。“我们对CRC遗传学的理解得到了全基因组关联研究(GWAS)的启发，该研究迄今已确定了150个统计上独立的风险变异。”Peters的研究重点是结直肠癌的遗传和环境风险因素，以及种族和种族对常见复杂疾病的潜在遗传风险因素的影响。该团队之前的工作已经确定了大约140个结直肠癌的遗传标记。

对于新报告的研究，研究人员对100,204例结直肠癌病例和154,587例未患该病的对照个体进行了荟萃分析。两组都是欧洲或亚洲血统。“我们用转录组和甲基化组关联分析(TWAS和MWAS)补充了GWAS，”研究人员进一步指出。多组学是一种生物分析方法，结合了多个大规模生物数据集“组学”，例如基因组、蛋白质组和转录组

该研究的初步发现确定了205种结直肠癌的独立风险关联，其中50种以前没有报道过。TWAS和MWAS揭示了另外53种与该疾病相关的基因变异。“我们的研究规模是之前CRCGWAS的两倍，还包括欧洲和东亚血统的参与者，表明大多数基因座在这些祖先群体中是共享的，”他们写道。“这种增强的GWAS能力，加上包括TWAS和MWAS在内的补充分析，确定了103个以前未报告的风险关联，并确定了155个效应基因。”

这些在功能上与CRC风险相关的高置信度效应基因中有许多以前在CRC中没有确定的作用。“它们具有多种不同的功能，具体表明正常结直肠稳态、增殖、细胞粘附、迁移、免疫和微生物相互作用的变化决定了CRC风险，”科学家评论道。共同第一作者、FredHutch的生物统计学家LiHsu博士补充说：“我们的研究结果提供了对结直肠癌的新见解，并大大扩展了我们对基因变异在遗传性结直肠癌中所起作用的认识。”

这项研究的发现还验证了更常见的CRC风险因素，包括胰岛素抵抗、吸烟和肥胖，这些因素在之前的流行病学研究中已经观察到和报告过。

结直肠癌是全球范围内导致死亡的主要原因。“结直肠癌是一种严重的疾病，但它是可以预防的，如果及早发现，可以成功治疗，”医学博士威廉格雷迪说，他是胃肠道癌症预防计划诊所的主任，也是FredHutch的教授。“这项研究有可能为更好的筛查和预防铺平道路，使我们能够改进目前确定谁处于更高风险中的方法。

“种系遗传风险或基因突变——您从亲生父母那里继承的那些——在癌症风险和易感性中起着至关重要的作用。共同第一作者MintaThomas指出：“了解这些遗传因素以及哪些人群面临的风险最大，可以指导临床医生推荐预防措施和更频繁的筛查，从而为患者提供更早的诊断和治疗以及更好的生存结果，”博士，FredHutch的一名科学家，与Hsu和Peters一起工作。

根据研究作者的说法，他们的发现证明了大数据的力量——将如此大规模的研究与使用多组学的复杂、详细的分析相结合，以获得对结直肠癌潜在生物学的更多见解。FredHutch的研究人员和合作者计划利用这些结果来开发基于种系DNA的测试，这些测试可以对患有结直肠癌的高遗传风险个体和患这种疾病的可能性很小的个体进行分类。

一个长期目标是将遗传风险数据与其他风险因素——环境、饮食和行为(如吸烟)——结合起来，以创建多方面的多基因风险评分，从而更准确地确定一个人的结直肠癌风险。作者在他们的论文中总结道，“总的来说，我们的研究结果证明了多组学的力量，可以为CRC的生物学基础提供新的见解，包括候选效应基因的鉴定和对以前未曾怀疑的功能机制的支持。重要的是，我们已经确定的一些基因和通路是CRC治疗或化学预防的潜在目标。”