肥胖，尤其是腹型肥胖，会增加患2型糖尿病、心脏病和神经退行性疾病等慢性疾病的风险，但在所有情况下并不相同。这表明遗传变异与肥胖症协同作用以引发疾病。

“我们认为肥胖是一种原发性疾病或发病源，但肥胖的实际作用是它有利于心血管和代谢疾病的出现，如糖尿病、心脏病和高血压，”教授、医学博士MarceloNobrega说。芝加哥大学人类遗传学系。“这些都是相关的，但令人费解的是，并不是所有肥胖的人都会出现这些并发症。”

Norbega团队的一项新研究确定了导致腹部肥胖的基因和变异，通过腰臀比调整后的体重指数(WHRadjBMI)测量。研究人员确定了候选遗传变异的调控特性，并在小鼠模型中证明了SNX10基因对脂肪细胞分化和饮食诱导的肥胖的性别特异性影响。

该研究结果发表在《自然遗传学》杂志的一篇题为“人类两性脂肪分布的遗传学”的文章中。

这项由芝加哥大学的研究人员领导的研究确定了位于SNX10(rs1534696)非编码区(内含子)的一个变体，该变体强烈调节SNX10在两性皮下脂肪组织中的表达，并与WHRadjBMI和更高的体重指数密切相关女性而非男性的胆固醇和甘油三酯血液水平。研究人员对脂肪组织中SNX10被选择性敲除的小鼠进行了实验，发现该基因导致雌性小鼠而非雄性小鼠过度饮食引起的脂肪堆积。这表明相似的基因可能导致女性不同的脂肪分布模式和肥胖相关疾病风险。

沉积在腹部和重要器官周围的脂肪与胰岛素抵抗和炎症增加有关，并预示着心血管疾病、肾衰竭和中风的风险更高。Nobrega的团队进行了几项全转录组关联研究(TWAS)，比较了数百人的基因组，以确定与肥胖和较高的WHRadjBMI相关的基因。随后的遗传分析揭示了91个调节脂肪分布的基因，主要是在女性中。

有趣的是，大多数已识别的与这些基因相关的变异不会改变基因的编码序列，而是改变控制基因表达位置和表达量的非编码区(内含子)。大多数这些内含子变异都属于称为Alu重复序列或逆转录转座子的序列家族——古代病毒感染的残余物，它们被整合到人类基因组中，如今保留着数十万个拷贝，几乎占非编码人类基因组的一半。

“我们曾经假设其中大部分是过去我们的基因组与病毒基因组之间发生战斗的考古遗址。但多年来，人们开始意识到，许多来自病毒的DNA序列已在人类基因组中发挥作用，”Nobrega说。

反转录转座子，也被称为“跳跃基因”，因为它们可以在基因组的不同位点移动，在人类中似乎具有线状脂肪分布模式，影响代谢健康，尤其是在女性中。

Norbega的团队搜索了UKBiobank，这是一个包含超过700,000个基因组的GWAS数据库，发现SNX10与女性较高的腰臀比以及较高的胆固醇和甘油三酯水平有关，这些通常与心血管疾病有关。

“我们现在已经在数百个与脂肪堆积或肥胖有关的基因中发现了一个基因，它可能更容易引起疾病并发症，有趣的是，它主要发生在女性身上，”Nobrega说。“我们有太多与疾病相关的基因，挑战之一是筛选这些基因并找到最有可能成为可靠​​目标的基因。引导我们找到SNX10的道路是识别可能适合治疗开发的其他基因的好方法。”

在未来的实验中，Norbega的团队打算探索SNX10和调节新陈代谢的类似基因的生物学，以寻求针对肥胖和相关慢性病的靶向治疗。