位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的科学家进行的研究表明，被称为小胶质细胞的大脑驻留免疫细胞如何与T细胞合作，导致阿尔茨海默病的神经退行性变。

研究人员研究了由tau蛋白引起的脑部阿尔茨海默病样损伤的小鼠，研究人员发现小胶质细胞将强大的细胞杀伤性T细胞吸引到大脑中，并且可以通过阻断T细胞的进入或激活来避免大部分神经退行性变.研究结果表明，靶向T细胞可能代表一种预防神经变性和治疗阿尔茨海默病和tau病的新方法。

“这可能真的会改变我们思考开发阿尔茨海默病和相关疾病治疗方法的方式，”资深作者、医学博士、BarbaraBurton和ReubenM.MorrissIII神经学杰出教授DavidM.Holtzman说。“在这项研究之前，我们知道阿尔茨海默病和其他tau病患者大脑中的T细胞数量增加，但我们不确定它们是否会导致神经退行性变。这些发现开辟了令人兴奋的新治疗方法。”

Hotzman继续说道，一些广泛使用的药物靶向T细胞。“例如，芬戈洛胺通常用于治疗多发性硬化症，这是一种大脑和脊髓的自身免疫性疾病。如果一些作用于T细胞的药物在动物模型中具有保护作用，那么这些药物可能会进入阿尔茨海默病和其他tau病的临床试验。”

Holtzman及其同事在《自然》杂志上发表了一篇题为“小胶质细胞介导的T细胞浸润驱动tauopathy中的神经变性”的论文，他们在文中总结道，“因此，我们的结果揭示了涉及活化小胶质细胞的tauopathy和神经变性相关免疫中枢和T细胞反应，这可以作为预防阿尔茨海默病和原发性tau病的神经变性的治疗靶点。”

与Holtzman一起，研究团队还包括第一作者、神经病学讲师XiaoyingChen博士，以及校友捐赠的病理学和免疫学教授MaximN.Artyomov博士，以及JasonD.Ulrich博士，副教授神经病学和同事。

阿尔茨海默氏症的发展分为两个主要阶段。首先，β-淀粉样蛋白斑块开始形成。斑块可以积聚数十年，而不会对大脑健康产生明显影响。但最终，tau蛋白也开始聚集，标志着第二阶段的开始。从那时起，疾病迅速恶化：大脑萎缩，神经细胞死亡，神经变性扩散，人们开始思考和记忆困难。正如作者总结的那样，“β淀粉样蛋白在细胞外沉积为神经炎斑块，以及过度磷酸化聚集的tau细胞在细胞内积累为神经原纤维缠结，这是阿尔茨海默氏病的两个特征性标志。”

将近两打针对免疫系统的实验疗法正在阿尔茨海默氏病的临床试验中，这反映出人们越来越认识到免疫过程在驱动导致混乱、记忆丧失和其他虚弱症状的脑损伤中起着关键作用。“先天免疫反应代表了一些神经退行性疾病发生和发展的共同途径，”作者写道。然而，他们承认，“到目前为止，对于适应性免疫反应的程度或作用及其在存在淀粉样蛋白-β或tau病理学的情况下与先天免疫反应的相互作用知之甚少。”

许多正在开发的以免疫为重点的阿尔茨海默氏症药物都是针对小胶质细胞的，小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞，如果它们在错误的时间或以错误的方式被激活，就会损伤脑组织。作者进一步解释说，“神经炎症存在于阿尔茨海默病患者的大脑中，许多研究关注细胞和分子变化以及小胶质细胞的作用，小胶质细胞是发育和进展过程中大脑先天免疫反应的关键组成部分。阿尔茨海默病。”

小胶质细胞及其在阿尔茨海默病中的作用已得到深入研究。随着淀粉样斑块的形成，细胞变得活跃和功能失调，一旦tau蛋白开始聚集更是如此。小胶质细胞功能障碍会使神经变性恶化并加速疾病的进程。

Chen想知道其他研究较少的免疫细胞在神经变性中的作用。对于报告的研究，Chen及其同事分析了经过基因工程改造以模仿人类阿尔茨海默病不同方面的小鼠大脑中的免疫细胞，寻找在疾病过程中发生的免疫细胞群变化。“......我们系统地比较了小鼠大脑中的免疫环境与淀粉样蛋白沉积或tau聚集和神经变性，”该团队评论道。

他们发现，与人类疾病的早期阶段相似，两种小鼠品系会形成广泛的淀粉样蛋白沉积物，但不会发展为脑萎缩。代表晚期的第三种菌株在9.5个月大时出现tau蛋白缠结、脑萎缩、神经变性和行为缺陷。第四种小鼠品系不会出现淀粉样斑块、tau蛋白缠结或认知障碍，用于比较。

研究人员发现，tau小鼠大脑中的T细胞比淀粉样蛋白小鼠或对照小鼠大脑中的T细胞多得多。值得注意的是，T细胞在大脑中退化最严重和小胶质细胞浓度最高的部位最为丰富。在死于阿尔茨海默病的人的大脑中，T细胞在tau聚集和神经退行性变的部位也同样丰富。“我们还在tau病小鼠模型和阿尔茨海默病患者的大脑样本中发现了适应性免疫反应，发现T细胞存在于脑实质中，而且它们的富集与脑萎缩的严重程度高度相关。”

其他小鼠研究表明，这两种免疫细胞协同工作，创造了一个为神经元损伤做好准备的炎症环境。小胶质细胞释放分子化合物，将T细胞从血液中吸引到大脑中并激活它们;T细胞释放化合物，将小胶质细胞推向更促炎的模式。

消除小胶质细胞或T细胞可以打破两者之间的毒性联系，并显着减少对大脑的损害。例如，当给tau小鼠注射一种抗体来耗尽它们的T细胞时，它们大脑中的炎性小胶质细胞就会减少，神经变性和萎缩也会减少，并且执行任务(例如筑巢和记住最近的事情)的能力也会提高。“T细胞的去除和调节挽救了脑萎缩，并强调了T细胞在神经变性中的重要作用，”科学家们说。他们指出，集体结果提供了“……直接证据表明，破坏激活的小胶质细胞和浸润的T细胞之间与神经退化相关的免疫中心可有效预防神经退化并减少认知能力下降。”

“让我非常兴奋的是，如果你阻止T细胞进入大脑，它就会阻止大部分神经变性，”Holtzman说。“科学家们付出了很多努力来寻找通过影响tau蛋白或小胶质细胞来预防神经退行性变的疗法。作为一个社区，我们还没有研究我们可以对T细胞做些什么来预防神经变性。这突出了一个可以更好地理解和治疗探索的新领域。”

作者进一步指出，“绘制小胶质细胞和T细胞之间疾病状态特异性的相互联系，包括它们的信号通讯、呈递的抗原和病理生理反应，将是建立独特的治疗干预措施以预防或逆转脑萎缩和tauo病中的神经变性。”

在随附的新闻和观点中，斯坦福大学医学院WuTsai神经科学研究所神经病学和神经科学系的IanH.Guldner博士和TonyWyss-Coray评论说，新报道的研究“......增加了越来越多的研究表明大脑中的特殊T细胞不仅对生理功能至关重要，而且在衰老和神经退行性变中也具有调节和毒性作用。”