对于患有某些类型癌症的患者，诊断可能发生在晚期。当肿瘤生长不被注意时，它会积累成百上千个突变，这使得研究晚期癌症的科学家很难弄清楚哪些突变导致了癌症早期的肿瘤生长。更多地了解癌症进展过程中发生的遗传事件，可以帮助科学家设计出更逼真的疾病细胞和动物模型，甚至可以开发出更好的方法来及早发现和治疗癌症。

现在，麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学、麻省总医院(MGH)和俄亥俄州立大学的一组癌症研究人员表明，他们就像检查埋藏文物以重建社会历史的考古学家一样，可以检查肿瘤的遗传模式景观揭开它的过去。他们建立了一种分析方法，使研究人员能够通过分析肿瘤的外显子组(基因组的蛋白质编码部分)来拼凑晚期肿瘤的突变史。

该团队根据两种头颈癌亚型的数据验证并测试了他们的方法，一种与人乳头瘤病毒(HPV)暴露有关，另一种则无关。他们确定了与疾病早期相关的某些驱动事件，这些事件以前未被其他方法发现，以及与侵袭性肿瘤生长相关的其他重要分子事件。通过这种方法更深入地了解肿瘤的过去可以帮助指导针对患者特定肿瘤的癌症筛查、预防和精确治疗的新策略。

这项名为PhylogicNDT的技术在NatureCancer中有所描述，科学界可以免费使用。

“每当我们分析癌症样本时，这种方法应该成为我们工具箱中的工具集之一，以及寻找突变特征和驱动突变的方法，”共同资深作者GadGetz说，他也是癌症基因组计算分析和Broad癌症项目的研究所成员、哈佛医学院病理学教授和MGH癌症中心肿瘤学PaulC.Zamecnik主席。

“使用外显子组数据重建遗传事件顺序的能力开辟了分析肿瘤类型的新途径，这些肿瘤类型实际上还没有以这种方式进行过任何详细研究，”共同第一作者、Getz成员IgnatyLeshchiner说。现在是波士顿大学医学院计算医学副教授的实验室。“我们的方法有可能通过识别可能决定患者预后或对治疗反应的早期有影响力的突变来改善患者护理。”

在外显子组中挖掘线索

为了了解肿瘤的历史，科学家们经常将其DNA与其起源的癌前病变的DNA进行比较。但对于许多癌症类型来说，很难从这些病变中获取样本，要么是因为它们位于身体深处，无法检测到，要么是不清楚应该采集什么样本。

Getz和他的同事假设他们可以通过使用巧妙的计算策略分析来自更成熟肿瘤的DNA来推断这些癌症的早期遗传进展。他们开发了PhylogicNDT来寻找肿瘤外显子组中拼写错误和额外或缺失DNA位的模式。

该方法部分依赖于癌症基因组复制大块DNA甚至完全复制自身的趋势，从而产生多个基因组副本，这些副本会继续产生突变。考虑到已知的突变率，PhylogicNDT可以分析外显子组数据并比较肿瘤基因组的这些重复部分，然后重建突变事件的最可能顺序。

研究人员使用PhylogicNDT研究了数百名HPV阴性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者的肿瘤DNA，这是一种与吸烟和饮酒相关的亚型。他们生成了与基于癌前病变的疾病模型数据相似的遗传事件重建，验证了他们的方法。他们还确定了只能使用当今先进的测序技术推断出的其他驱动突变。

肿瘤时间线

在验证了他们的方法后，研究人员随后用它分析了100多个HPV阳性HNSCC肿瘤，这些肿瘤是由HPV病毒将其遗传物质整合到宿主基因组中引起的。这些肿瘤也比HPV阴性肿瘤生长得更快，并且通常在晚期被诊断出来，此时可识别的癌前组织不再存在。

研究小组发现，该病毒可以在患者确诊前数年甚至数十年整合到宿主基因组中，并且随着肿瘤的生长，它可以在肿瘤基因组的不同位点持续整合。他们的分析还发现了一些在HPV阴性肿瘤中发现的相同突变，以及一些生长较快的肿瘤所特有的突变。

在这两种HNSCC亚型中，科学家们观察到基因组翻倍的情况，在诊断前很多年产生了四个而不是两个拷贝。令人惊讶的是，他们还看到了一些具有三个基因组拷贝的病例，其中一个双拷贝后来被删除，这些肿瘤更具侵袭性，更可能抵抗治疗。

“这些见解使我们能够将突变时间信息与肿瘤进展和生存差异联系起来，”Leshchiner说。

研究人员希望PhylogicNDT可以帮助其他人阐明缺乏早期组织样本的其他癌症类型，或者在罕见癌症的情况下，任何组织样本都很少。此外，这些计算方法可以减少对细胞或动物进行详尽实验研究的需要，这些研究依赖于反复试验来找出哪些事件组合会导致癌症。该方法还可以应用于许多现有的癌症外显子组序列数据集，以丰富关于这些疾病的已知信息。

更多信息：IgnatyLeshchiner等人，Inferringearlygeneticprogressionincan