阿尔伯特爱因斯坦医学院的科学家们开发了一种新的抗癌策略，他们认为这种策略可以增强免疫检查点疗法的有效性。该团队表示，他们的发现还指出了一种机制，可以解释为什么最新的抗TIGIT治疗可能在临床上失败。

爱因斯坦研究小组没有集结T细胞对抗癌症，而是专注于自然杀伤(NK)细胞，并开​​发了一种单克隆抗体来阻断NK细胞上的一种蛋白质KIR2DL5，该蛋白质与一种称为PVR的蛋白质结合，这种蛋白质在癌症中过度表达。研究人员对人类癌症小鼠模型的研究证实，阻断KIR2DL5可减少肿瘤生长并提高生存率。

“我们相信我们开发的新型免疫疗法有很大的潜力进入涉及各种类型癌症的临床试验，”研究负责人、医学博士、路易斯戈德斯坦天鹅癌症研究主席、微生物学和免疫学教授XingxingZang说，爱因斯坦的肿瘤学、泌尿学和医学博士，以及蒙蒂菲奥里爱因斯坦癌症中心癌症治疗项目的成员。

Zang及其同事在《临床研究杂志》上发表了一篇题为“阻断免疫抑制性KIR2DL5-PVR通路引发有效的人类NK细胞介导的抗肿瘤免疫”的论文，报告了他们的进展。研究人员在他们的论文中指出，“用我们的新型阻断性单克隆抗体阻断KIR2DL5显着增强了体外和体内NK介导的抗肿瘤免疫力，证明阻断KIR2DL5-PVR通路是治疗人类癌症的一种新免疫疗法。”

免疫细胞的表面布满了被称为检查点蛋白的受体，它可以防止免疫细胞偏离它们通常的目标——病原体感染细胞和癌细胞。当免疫细胞上的检查点受体与人体自身正常细胞表达的蛋白质结合时，这种相互作用会阻止可能的免疫细胞攻击。大多数类型的癌细胞也表达与检查点蛋白结合的蛋白质，诱使免疫细胞停止攻击肿瘤。

免疫检查点抑制剂是单克隆抗体，旨在通过阻断肿瘤蛋白或与肿瘤蛋白结合的免疫细胞受体来缩短免疫细胞/癌细胞的相互作用。在没有阻碍其活动的制动器的情况下，免疫细胞可以攻击并摧毁癌细胞。

免疫检查点抑制剂通过释放免疫系统的T细胞来攻击肿瘤细胞来发挥作用。十年前它们的引入标志着癌症治疗的重大进步，但只有10-30%的接受治疗的患者经历了长期改善。

检查点抑制剂的有限有效性促使Zang和其他科学家研究涉及NK细胞的检查点通路，NK细胞与T细胞一样，在消除不需要的细胞方面发挥着重要作用。一种叫做PVR的癌细胞蛋白特别令人感兴趣。

PVR蛋白在正常组织中通常不存在或非常稀少，但在许多类型的肿瘤中大量存在，包括结直肠癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、头颈癌、胃癌和胰腺癌以及骨髓性白血病和黑色素瘤。“越来越多的证据表明，PVR过表达会诱导肿瘤细胞的免疫逃逸，并且与不良预后和增强的肿瘤进展有关，”作者写道。“我们意识到PVR可能是人类癌症用来阻碍免疫系统攻击的一种非常重要的蛋白质，”Zang补充道。

此外，PVR似乎通过与称为TIGIT的检查点蛋白结合来抑制T细胞和NK细胞活性——促使人们努力通过使用抗TIGIT单克隆抗体来阻断TIGIT-PVR通路。目前全球正在进行100多项针对TIGIT的临床试验。然而，包括两项大型III期临床试验在内的几项临床研究最近未能改善癌症结果。

已发现癌细胞蛋白PVR在NK细胞上有另一个结合伙伴，称为KIR2DL5，它是人类杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)家族的成员。然而，正如作者所承认的那样，“KIR2DL5-PVR通路的生物学和治疗潜力在很大程度上是未知的。”Zang进一步指出，“我们假设PVR不是通过与TIGIT结合而是通过与最近识别的KIR2DL5结合来抑制NK细胞活性，”Zang说。为了进一步研究这一点，Zang及其同事合成了一种靶向KIR2DL5的单克隆抗体，并进行了一系列体外和体内实验。

在他们最新报道的论文中，研究人员证明了KIR2DL5是人类NK细胞表面常见的检查点受体，PVR癌症蛋白使用它来抑制免疫攻击。“我们发现，与各自的正常组织相比，KIR2DL5AmRNA在几种人类实体瘤和造血系统恶性肿瘤中被上调，”他们写道。进一步的体外实验结果表明，在膀胱癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、大脑癌、前列腺癌、结肠癌、食道癌、胰腺癌、子宫癌和胃癌等多种人类癌症的肿瘤微环境中存在免疫抑制性KIR2DL5-PVR通路，该团队评论说，这可能被肿瘤用作“免疫逃避机制”。他们说，调查结果，

左图显示肿瘤细胞蛋白PVR与NK细胞受体KIR2DL5结合以防止NK细胞攻击。在右图中，单克隆抗体使肿瘤细胞/NK细胞相互作用短路，使NK细胞攻击并破坏肿瘤细胞。[塔蒂亚娜哈里斯/阿尔伯特爱因斯坦医学院]

在涉及几种类型人类癌症的人源化动物模型的研究中，研究人员进一步证实，使用他们的抗KIR2DL5单克隆抗体阻断KIR2DL5/PVR通路可以使NK细胞攻击和缩小人类肿瘤并延长动物的生存期。

“很明显，KIR2DL5阻断减少了肿瘤生长并提高了多种基于NK细胞的人源化肿瘤模型的总体存活率，”他们写道。“总而言之，这些结果表明，阻断KIR2DL5-PVR可在体外和体内重振NK细胞功能并增强基于人NK细胞的抗肿瘤免疫……我们的研究结果揭示了KIR2DL5-PVR通路抑制功能的细胞和分子机制，支持单独阻断免疫抑制性KIR2DL5-PVR轴或与其他疗法联合使用是新的治疗策略。”

“这些临床前研究结果使我们希望靶向KIR2DL5/PVR通路是一个好主意，我们开发的单克隆抗体可能是一种有效的免疫疗法，”他在一份新闻声明中进一步评论道。

Zang此前开发并获得了10多种免疫检查点抑制剂的专利。Zang向GEN证实，其中一种抑制剂是针对免疫检查点Tim-3的单克隆抗体，目前正在中国进行II期临床试验，涉及数百名晚期实体癌患者(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、头颈癌、黑色素瘤、淋巴瘤)或复发性/难治性血癌(急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征)。Zang开发的另一种免疫检查点抑制剂将于明年开始在美国的癌症临床试验中接受评估。他向GEN确认该药物又是一种针对尚未公开靶标的单克隆抗体，将代表一流的药物。

Einstein已经提交了包括抗体药物在内的KIR2DL5/PVR免疫检查点的专利申请，并希望在该技术的进一步开发和商业化方面寻求合作。Zang承认，“我们的药物将是一流的，因此我们需要找到合作伙伴来进一步开发和商业化该技术……在我们向FDA提交研究性新药(IND)申请之前。”